兒茶素具有抗氧化、抗腫瘤、抗病毒、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等功能，是茶葉中含量豐富的一類生物活性物質(zhì)。
由于酚羥基的高活潑性導(dǎo)致兒茶素在生物體外及體內(nèi)極易失去活性，致使其在生物體內(nèi)利用度不高。
近年來，納米生物技術(shù)的發(fā)展有望通過配體設(shè)計(jì)、精準(zhǔn)合成和智能調(diào)控等策略解決兒茶素低生物利用度的難題，并拓展其在生命健康領(lǐng)域中的應(yīng)用。
本文綜述了近幾年兒茶素生物醫(yī)用納米材料的研究進(jìn)展，重點(diǎn)闡述了兒茶素生物醫(yī)用納米材料的抗腫瘤、抗菌、抗炎、藥物遞送和抗病毒等活性，對(duì)兒茶素生物醫(yī)用納米材料的構(gòu)建和生物作用機(jī)制進(jìn)行了探討，并對(duì)兒茶素新材料設(shè)計(jì)及其應(yīng)用前景進(jìn)行了展望。
△ 圖1 兒茶素生物醫(yī)用納米材料應(yīng)用示意圖
一、兒茶素生物納米材料抗腫瘤研究進(jìn)展
癌癥是21世紀(jì)威脅人類健康的最大殺手，我國(guó)是人口大國(guó)，也是癌癥高發(fā)國(guó)家。針對(duì)威脅人類的殺手，化療手段則扮演了一個(gè)重要的角色，然傳統(tǒng)化療效果不佳及其導(dǎo)致的副作用等問題仍是我們抗癌路上的絆腳石。因此，迫切需要開發(fā)安全、高效的抗腫瘤療法。
兒茶素被認(rèn)定為一種天然、高效、安全的生物活性物質(zhì)，具有高效的抗腫瘤活性，但其也有一定的局限。
由于EGCG穩(wěn)定性差，其在光照、濕熱、堿性等外界條件下容易使分子結(jié)構(gòu)中具有生理活性的酚羥基發(fā)生氧化、縮合、聚合反應(yīng)，極大降低了生物活性;再加上其在生物體內(nèi)又易受到pH、金屬離子、酶等生理環(huán)境變化的影響而導(dǎo)致生物活性改變[1]，致使其無法在病灶部位達(dá)到有效濃度發(fā)揮生物活性。
針對(duì)上述出現(xiàn)的問題，相關(guān)研究人員往往會(huì)通過提高EGCG的口服或注射濃度，使其到達(dá)體內(nèi)特定部位積累到有效濃度發(fā)揮生理功能。然濃度的高低對(duì)其也有一定的影響，諸如高濃度EGCG劑量易引發(fā)一系列的副作用。由此，提高EGCG的給藥濃度并不是提高其體內(nèi)生物利用度的有效策略。
繼而，研究者們?yōu)榱顺浞职l(fā)揮EGCG生物活性，提高其在生物體內(nèi)的利用度，紛紛開始利用納米生物技術(shù)將EGCG進(jìn)行修飾(利用多糖、蛋白、聚合物、脂質(zhì)等[2-5]不同材料為載體制備EGCG納米顆粒)，這樣便極大提高了其穩(wěn)定性和生物利用度。
上述新興的多酚納米材料的出現(xiàn)豐富了生物醫(yī)學(xué)中材料的設(shè)計(jì)與選擇，為生物醫(yī)學(xué)中功能材料的選擇提供了支撐。
1.1
兒茶素脂質(zhì)體/膠束抗腫瘤進(jìn)展
大量研究證實(shí)，兒茶素納米脂質(zhì)化后可以有效保持其生物活性，顯著提高對(duì)食道癌、腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌等多種癌癥的預(yù)防和治療作用[6-8]。
Hu等[9]將EGCG和淀粉樣原纖維進(jìn)行封裝，使EGCG納米粒子可以在pH 2.5~7.0范圍內(nèi)保持活性，并顯著提高EGCG在腸道的通透性和吸收。
Pace等[10]報(bào)道，EGCG殼聚糖納米脂質(zhì)體(CSLIPO-EGCG)在10?μmol·L-1濃度下對(duì)人乳腺癌細(xì)胞(MCF7)表現(xiàn)出抗增殖和促凋亡作用，而在此濃度下，游離EGCG沒有任何有益作用。
Bae等[11]通過藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布研究結(jié)果表明，靜脈注射HA-EGCG-順鉑復(fù)合物可增加藥物的體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)和在腫瘤部位高效富集。由此，以綠茶兒茶素為基礎(chǔ)的順鉑膠束納米復(fù)合物有望成為一種安全高效的卵巢癌化療藥。
1.2
兒茶素納米金屬復(fù)合物抗腫瘤進(jìn)展
Hsieh等[12]將EGCG與納米金顆粒結(jié)合制備的納米材料具有良好的抗腫瘤功效。
Ren等[13]使用EGCG和酚酸鉑前體藥物合成的納米球(PTCG)可以通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)提升生物體內(nèi)H2O2水平來協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞。體外和體內(nèi)研究表明，EGCG修飾后的鉑類藥物實(shí)現(xiàn)了化療與化學(xué)動(dòng)力學(xué)協(xié)同的抗腫瘤療效，并且和單獨(dú)的鉑藥相比，具有良好的生物安全性。
△ 圖2 EGCG與酚酸鉑前體藥物構(gòu)建的納米球?qū)崿F(xiàn)腫瘤殺傷示意圖
Yuan等[14]制備了聚焦羧甲基殼聚糖(FU-CMC)與金納米顆粒(GNPs)的納米復(fù)合材料(FU-CMC-EGCG-GNPs)，發(fā)現(xiàn)EGCG與金納米粒子結(jié)合表現(xiàn)出比EGCG單體更好的抗癌效果，所制備的納米復(fù)合材料成功抑制了胃癌細(xì)胞增殖。此外，EGCG納米復(fù)合物的高效抗腫瘤作用在多個(gè)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸呀?jīng)被證實(shí)。
1.3
其他兒茶素生物納米復(fù)合物抗腫瘤
研究進(jìn)展
Yi等[15]通過使用EGCG和天然的毛角蛋白制備出具有良好生物相容性、膠體穩(wěn)定性和刺激響應(yīng)型的納米遞送系統(tǒng)來遞送Dox，發(fā)現(xiàn)EGCG和Dox具有協(xié)同抗腫瘤作用。
Wang等[16]使用程序性死亡受體-1(PDL-1)抗體、EGCG、ICG和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP2)等構(gòu)建了一種復(fù)合納米顆粒，克服腫瘤免疫耐受，用于腫瘤的聯(lián)合免疫治療。
Siddiqui等[17]通過實(shí)驗(yàn)證明了nano-EGCG對(duì)黑色素瘤細(xì)胞Mel 928具有良好的抗增殖和促凋亡作用。
二、兒茶素生物納米材料抗菌研究進(jìn)展
有害病原微生物侵染人體會(huì)引發(fā)各種疾病，如皮炎、肺炎、腦膜炎、敗血癥等，嚴(yán)重情況下可導(dǎo)致死亡[18-21]。
隨著抗生素的不合理使用，導(dǎo)致了耐藥菌的暴發(fā)、高劑量抗生素使用帶來的毒副作用和復(fù)發(fā)性感染等嚴(yán)重衛(wèi)生問題，開發(fā)新型高效綠色的抗生素代替物是目前的研究熱點(diǎn)。
兒茶素是一種低毒、強(qiáng)效的抑菌物質(zhì)，研究表明兒茶素對(duì)耐藥性金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、結(jié)核桿菌等多種病菌具有抑制作用。
因此，為了推進(jìn)兒茶素在抗菌領(lǐng)域中的應(yīng)用，在低濃度下發(fā)揮其最高抗菌活性，科學(xué)家開始利用兒茶素構(gòu)建新型的生物抗菌材料，并且與其他抗菌離子組合，實(shí)現(xiàn)協(xié)同作用。
2.1
兒茶素納米球的抗菌作用進(jìn)展
Moreno-Vásquez等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與EGCG單體和殼聚糖相比，EGCG殼聚糖納米顆粒(EGCG-g-chitosan-P)對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌活性增加,具有更高的生長(zhǎng)抑制作用。
Huang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG負(fù)載HTCC/LMWFNPs的抗菌活性顯著升高。
2.2
兒茶素納米金屬復(fù)合物抗菌進(jìn)展
Zhang等[24]將兒茶素(CAT)和兒茶素-Zn復(fù)合物(CAT-Zn)制備成不同粒徑的β-殼聚糖納米粒子(β-CS)，研究表明，相比于未包裹的CAT和CAT-Zn，β-CS包裹的CAT(β-CS-CAT)和CAT-Zn(β-CS-CAT-Zn)具有更強(qiáng)的抗菌活性，且小粒徑的納米?？咕钚愿?。
Rónavári等[25]利用咖啡和綠茶提取物成功制備了銀納米顆粒(C-AgNP和GT-AgNP)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GT-AgNP的抑菌效果明顯優(yōu)于C-AgNP。
2.3
兒茶素納米生物高分子抗菌進(jìn)展
天然高分子水凝膠因其生物安全和生產(chǎn)成本低而成為一類常用的生物材料。然而，較差的力學(xué)強(qiáng)度和易被細(xì)菌感染等缺陷限制了其在組織工程領(lǐng)域中的應(yīng)用。
Wu等[26]通過簡(jiǎn)單地浸泡方法將天然高分子浸泡在EGCG水溶液中構(gòu)建了具有高力學(xué)性能和抗菌生物功能的生物材料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲基丙烯酸-茶多酚水凝膠(GelMA-TP)被證明可以促進(jìn)皮膚傷口愈合。
△ 圖3 茶多酚水凝膠的合成及小鼠皮膚傷口愈合率
Hu等[27]利用EGCG結(jié)合淀粉樣原纖維自組裝形成具有抗菌活性的可逆水凝膠，證實(shí)了EGCG水凝膠具有抗菌活性。
來源：中國(guó)茶葉學(xué)會(huì)
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